Inhibitory kalcyneuryny czy bezpieczne?

MIK – miejscowe inhibitory kalcyneuryny. Jak działają i czy powodują nowotwory skóry? Rozwiewamy wątpliwości.
Justyna Jurkowska

Inhibitory kalcyneuryny

Do miejscowych inhibitorów kalcyneuryny należą dwa związki – takrolimus i pimekrolimus (znane pod nazwami handlowymi Protopic oraz Elidel). Ten pierwszy został wyizolowany w 1984 roku z bakterii Streptomyces tsukubaensis. Ich wykorzystanie stanowi przełom w leczeniu atopowego zapalenia skóry.

Jaki jest mechanizm działania tych substancji?

Leki te działają głównie na limfocyty T, czyli komórki układu odpornościowego, blokując kaskady sygnałowe. Dzięki tym substancjom limfocyty T nie syntetyzują i nie uwalniają substancji odpowiedzialnych za powstanie nieprawidłowej reakcji immunologicznej, prowadzącej do stanu zapalnego.

Podstawą leczenia AZS są nadal miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS), jednak miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK, ang. TCI’s – topical calcineurin inhibitors) są wykorzystywane w leczeniu zmian znajdujących się w obrębie twarzy, szyi, okolicach zgięciowych czy płciowych, gdzie niewskazana jest aplikacja mGKS.

Takrolimus występuje w dwóch stężeniach i stosowany jest w atopowym zapaleniu skóry o średnim i ciężkim nasileniu – 0,03% maść przeznaczona jest dla dzieci od 2 roku życia oraz 0,1%, dla dorosłych i młodzieży od 16 roku życia. Pimekrolimus stosuje się w AZS o łagodnym i średnim przebiegu, u dzieci powyżej 2 roku życia, młodzieży i dorosłych. Występuje tylko w jednym stężeniu – 1%.

Na uwagę zasługuje schemat terapii proaktywnej – tj. stosowanie mIK nawet w okresach remisji. Uzyskuje się redukcję ilości zaostrzeń oraz ich krótszy przebieg w porównaniu do terapii reaktywnej, czyli aplikacji leku jedynie w okresie zaostrzenia.

Czy inhibitory kalcyneuryny działają kancerogennie?

W związku ze stosowaniem TCI’s poza zatwierdzonymi wskazaniami (tzw. Stosowanie off-label) w szczególności u dzieci poniżej 2 roku życia, w 2006 roku FDA oraz EMEA wydały komunikat dotyczący potencjalnego działania kancerogennego tych leków. Wniosek tych instytucji został sformułowany na podstawie występowania takiego działania w przypadku stosowania leków immunosupresyjnych doustnie u pacjentów po przeszczepach. Działanie kancerogenne zostało potwierdzone w badaniach przedklinicznych na myszach, jednak dawki, które nakładano na ich skórę, były 47 razy większe niż zalecana dawka dla człowieka. Oprócz tego lek podawano w alkoholowej bazie, co jeszcze bardziej zwiększało przepuszczalność skóry tych zwierząt. W badaniach długookresowych, trwających 2 lata, u zwierząt (szczury i myszy) narażonych na wysokie dawki mIK, nie wykryto żadnego nowotworu skóry.

Istnieje także pojedyncze doniesienie o potencjalnym działaniu fotokancerogennym tych leków, jednak badanie zostało wykonane na bezwłosych myszach, które nie są użytecznym ani zalecanym modelem do testowania bezpieczeństwa według oficjalnych wytycznych FDA. Wszystkie substancje czynne oraz pomocnicze użyte w tym badaniu powodowały wzrost częstości występowania brodawczaka u gryzoni. Po przejrzeniu dostępnych danych Europejskie Forum Dermatologiczne stwierdziło, że nie ma rozstrzygających dowodów na to, że długoterminowe miejscowe stosowanie mIK u ludzi ma działanie fotokancerogenne.

Po wielu badaniach i obserwacjach, w lipcu 2015 roku Cochrane.org w swojej metaanalizie zawarł informacje o braku zachorowań na chłoniaka wśród pacjentów włączonych do badań (20 badań, łącznie 5885 pacjentów), którzy stosowali mIK. Również wyniki badania PEER (Pediatric Eczema Elective Registry) trwającego 10 lat, opublikowanego w JAMA Dermatology, nie wskazują na istotny statystycznie wzrost zachorowania na nowotwory. Leki te nadal są monitorowane w celu zebrania jak największej ilości danych.

Stosowanie inhibitorów kalcyneuryny u dzieci poniżej 2 roku życia, w ciąży i w trakcie karmienia piersią.

Stosowanie leków poza zarejestrowanymi wskazaniami oznacza, że lekarz przepisując dany lek opiera się na aktualnej wiedzy medycznej, a zastosowanie leku ma ugruntowanie w wieloletniej praktyce klinicznej lub podparte jest wiarygodnymi dowodami naukowymi. W 2015 roku zostało opublikowane 5-letnie badanie dotyczące niemowląt stosujących mGKS lub pimekrolimus, porównujące ich skuteczność i bezpieczeństwo. Badanie to objęło 2418 pacjentów. Pacjenci, którzy otrzymywali pimekrolimus wymagali podawania mGKS w mniejszych ilościach, działania niepożądane były podobne w obu grupach i występowały podobnie często. Żaden z leków nie upośledzał odpowiedzi immunologicznej. Tak samo szybko uzyskano poprawę stanu skóry. Badanie to proponuje użycie pimekrolimusu jako pierwszej linii terapii atopowego zapalenia skóry u niemowląt z łagodnym do umiarkowanego przebiegiem choroby.

Takrolimus stosowany jest doustnie jako lek immunosupresyjny u kobiet po przeszczepach. Wydaje się, że u ciężarnych lek stosowany doustnie nie zwiększa ryzyka wystąpienia malformacji płodu, przenika jednak przez łożysko. Pojedyncze doniesienia informują jedynie o przedwczesnym porodzie oraz o mniejszej masie ciała dziecka.

Takrolimus oraz pimekrolimus mają kategorię C, co oznacza, że powinny być stosowane miejscowo w ciąży jedynie wtedy, kiedy korzyść dla matki przewyższa ryzyko. W czasie karmienia piersią takrolimus ma kategorię C, natomiast w wielkiej Brytanii pimekrolimus uznawany jest za bezpieczny. Brakuje odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania TCI’s u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Należy pamiętać, że oba te związki praktycznie nie przenikają przez skórę zdrową. Dysponuje się jedynie danymi z badań na zwierzętach, gdzie wyniki nie zawsze przekładają się na takie samo działanie u ludzi. U chorych na AZS pomimo gromadzenia się inhibitorów kalcyneuryny nawet w skórze właściwej, nie obserwuje się ich wchłaniania systemowego.

Wskazówki

• Preparaty z miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny zwiększają wrażliwość skóry na słońce, dlatego należy chronić skórę filtrami przeciwsłonecznymi i odzieżą ochronną.
• Po aplikacji, ich działaniem niepożądanym jest pieczenie skóry przez około 30 minut (pimekrolimus) do 12 godzin (takrolimus). Prawdopodobnie, im bardziej skóra jest sucha i uszkodzona, tym uczucie pieczenia utrzymuje się dłużej. To działanie niepożądane jest przyczyną zbyt wczesnego zakończenia terapii i niechęci do jej dalszego stosowania.
• Pod względem wzrostu częstości występowania zakażeń, nie odnotowano różnic między stosowaniem mIK a mGKS, jednak ze względu na miejscowe działanie immunomodulujące, nie zaleca się stosowania tych preparatów w miejscach nadkażonych – może występować zwiększone narażenie na wystąpienie zapalenia mieszków włosowych oraz zakażenia wirusem Herpes simplex.
• Nie należy stosować maści w miejscach, które podejrzewa się o obecność zmian przednowotworowych lub nowotworowych.
• Chociaż prawdopodobieństwo interakcji pimekrolimusu ze szczepionkami jest małe, należy wykonywać szczepienia ochronne w przerwach od leczenia. Stosując takrolimus, należy odczekać 14 dni do podania szczepionki, natomiast w przypadku szczepionek „żywych”, okres ten wynosi 28 dni.
• Stosowanie TCIs pod opatrunkiem okluzyjnym nie zostało zbadane, dlatego nie zaleca się stosowania terapii mokrych i suchych opatrunków z wykorzystaniem tych leków.
• W ciągu dwóch godzin od nałożenia maści nie zaleca się stosowania emolientów. Nie oceniono wpływu wspólnego stosowania tych środków.
• Pozostałe zastosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny off label obejmują: alergię kontaktową, liszaj płaski, łuszczycę, łojotokowe zapalenie skóry i bielactwo.

 

 

Justyna Jurkowska
Magister farmacji, studiowała na Wydziale Farmaceutycznym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego na specjalistycznym bloku – Farmacja Kliniczna. Była przewodnicząca Koła Naukowego Opieki Farmaceutycznej „Panaceum”. Brała udział w przeglądach lekowych, szkoleniach pilotażu Opieki Farmaceutycznej z największym portalem dla farmaceutów opieka.farm. Promotorka opieki farmaceutycznej, jako skutecznego narzędzia pomagającego w optymalizacji farmakoterapii pacjenta oraz lepszej współpracy z lekarzami.

 

---

 

Bibliografia:

1. Charakterystyka Produktu Leczniczego, Protopic 0,03%

2. Cury Martins J, Martins C, Aoki V, Gois AFT, Ishii HA, da Silva EMK. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7.

3. Fonacier L., Charlesworth E.N., Spergel J.M., Leung D.Y.: The black box warning for topical calcineurin inhibitors: looking outside the box. Ann Allergy Asthma Immunol 2006, 97, 117- 120.

4. Luger T, Boguniewicz M, Carr W, et al. Pimecrolimus in atopic dermatitis: consensus on safety and the need to allow use in infants. Pediatr Allergy Immunol. 2015;26:306–315.

5. Munzenberger PJ, Montejo JM., Safety of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis., Pharmacotherapy. 2007 Jul;27:1020-8.

6. Nevers W, Pupco A, Koren G, Bozzo P. Safety of tacrolimus in pregnancy. Can Fam Physician. 2014;60:905–906.

7. Seong Rak Seo, Seon Gu Lee, Hee Jung Lee, Moon Soo Yoon and Dong Hyun Kim, Disrupted Skin Barrier is Associated with Burning Sensation after Topical Tacrolimus Application in Atopic Dermatitis., Acta DV 2017; 97

8. Sigurgeirsson B, Boznanski A, Todd G, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial., Pediatrics. 2015 Apr;135:597-606

9. Thaçi D, Salgo R,. Czy miejscowe inhibitory kalcyneuryny stosowane w leczeniu atopowego zapalenia skóry wywołują nowotwory złośliwe: fakty i kontrowersje. Dermatologia po Dyplomie 2011;2:28-33

10. Thaci D., Reitamo S., Gonzalez Ensent M.A., Moss C., Boccaletti V., Cainelli T. i inni: Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008, 159, 1148-1156.

11. Wollenberg A., Reitamo S., Girolomoni G., Lahfa M., Ruzicka T., Healy E. i inni: Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008, 63, 742-750.

12. Wong, E & Kurian, A. Off-Label Uses of Topical Calcineurin Inhibitors. Skin therapy letter. 2016; 21:8-10.